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ARTIGO ESPECIAL

Vulnerabilidade da doença aterosclerótica de carótidas: do laboratório à sala de cirurgia - Parte 1

Luciano Cabral AlbuquerqueI; Luciane Barreneche NARVAESII; João Rubião HOEFEL FILHOIII; Maurício ANESIV; Aluísio Antunes MACIELV; Henrique STAUBVI; Maurício FRIEDRICHVII; Luis Eduardo ROHDEVIII

DOI: 0.1590/S0102-76382006000200004

INTRODUÇÃO

A doença obstrutiva cerebrovascular (DOC) representa atualmente uma prioridade em saúde pública nos países desenvolvidos, devido à expressiva prevalência na população adulta, à gravidade dos eventos isquêmicos e ao alto potencial de incapacitação da vida produtiva [1,2]. Cerca de 30% de todos os casos de acidente vascular encefálico (AVE) podem ser atribuídos à doença aterosclerótica da bifurcação carotídea, pelos mecanismos de trombose aguda, ou mais comumente de embolização distal [3,4].

A despeito dos significativos avanços ocorridos na terapia medicamentosa da DOC, a endarterectomia de carótida (EC) permanece como importante medida de profilaxia do AVE, e tratamento de eleição nas lesões obstrutivas graves, mesmo na ausência de sintomas hemisféricos ipsilaterais [5,6]. Enquanto nos anos 70 a EC popularizou-se enormemente como método preferencial de tratamento da isquemia cerebral, somente nos anos 80 e 90, a partir dos resultados de vários ensaios clínicos, foi possível a determinação precisa dos subgrupos de pacientes que realmente se beneficiavam da estratégia cirúrgica. Estes achados resultaram no estabelecimento das indicações consensuais vigentes de EC, baseadas exclusivamente no porcentual de estenose [7,8].

Entretanto, o conceito de vulnerabilidade da placa aterosclerótica, inicialmente introduzido na doença obstrutiva coronária, revela que lesões vulneráveis são caracterizadas pela presença de necrose no núcleo da placa, de sítios com grande conteúdo lipídico e pouco celularizados, de áreas de hemorragia intraplaca, de afilamento da capa fibrosa, e de crescimento excêntrico, um fenômeno denominado remodelamento positivo [9,10]. Os eventos isquêmicos são determinados pela ruptura da capa fibrosa, que expõe o conteúdo trombogênico da placa ao contato com o sangue, e independem do grau de estenose ou da significância hemodinâmica das lesões [1,12].

A evidência do envolvimento de mecanismos inflamatórios na aterosclerose tem contribuído para a modificação de paradigmas etiopatogênicos, substituindo-se o modelo tradicional do acúmulo progressivo e concêntrico de lipídeos na parede arterial, pelo conceito de que a inflamação desempenha um papel central na formação e progressão do ateroma.

A parte I desta revisão tem o propósito de analisar os estudos recentes e de relevância, relacionados à vulnerabilidade na doença aterosclerótica de artérias carótidas, expressa em seus aspectos epidemiológicos, clínicos e inflamatórios. Na parte II, serão abordados os marcadores séricos de uso corrente, bem como aspectos histológicos e de diagnóstico por imagem, relativos à instabilidade da doença carotídea, discutindo possíveis implicações terapêuticas ou eventuais modificações de critérios relacionados às indicações atuais de intervenção.

Aspectos epidemiológicos

Nos países desenvolvidos, o AVE constitui a terceira causa mais comum de morte na população adulta, e o determinante mais freqüente de invalidez permanente [13]. Estima-se uma incidência de 0,2% a 0,3% na população geral, o que representa cerca de 700.000 novos casos a cada ano nos Estados Unidos, dos quais 1/3 morrem durante o primeiro ano, 1/3 tornam-se incapacitados para a vida produtiva e apenas o 1/3 restante alcança a reabilitação [14]. A taxa de mortalidade na fase hospitalar, descrita em torno de 25%, é significativamente maior nos pacientes do sexo feminino e naqueles com idade superior a 75 anos [15].

Entre os sobreviventes, a taxa relatada de recorrência de eventos isquêmicos cerebrais tem sido tão alta quanto 9% ao ano, e a sobrevida em 5 anos não superior a 50% [16]. Enquanto a mortalidade do primeiro AVE recorrente é semelhante a do evento inicial, a observada na fase hospitalar dos episódios recorrentes subseqüentes é superior a 60%. Dados do estudo de Framingham [17] demonstram que a incidência de infarto cerebral duplica a cada década na população com idade superior a 55 anos, chegando a 1.700 casos por 100.000 habitantes ao ano após os 75 anos, com o dobro de mortalidade nas mulheres em relação aos homens. O grande impacto clínico destes dados epidemiológicos torna esta condição mundialmente prioritária nas políticas de saúde pública.

A ateromatose da bifurcação carotídea é a causa de 25% dos casos de infarto cerebral, e importante fator de prevenção primária e secundária do AVE [18]. Além disso, a prevalência documentada de estenose assintomática igual ou superior a 50%, nos adultos após 65 anos, tem oscilado entre 7% a 10% nos homens e entre 5% a 7% nas mulheres [19], embora a ocorrência de estenose inferior a 49% seja 10 vezes mais freqüente [20].

A EC tem se afirmado como procedimento cirúrgico de escolha na prevenção do AVE ou da recorrência de eventos isquêmicos, sobretudo em subgrupos de risco [21]. Durante os anos de 1980 a 1993, a média anual de EC realizadas em mais de 6.000 hospitais americanos, registrados no National Hospital Discharge Survey, foi de 81.000, tendo havido um pico de 107.000 cirurgias em 1985. Na população com idade acima de 65 anos, realizaram-se 196 procedimentos para cada 100.000 habitantes/ano, o que fez da EC a cirurgia de grande porte mais freqüentemente realizada nos EUA, no período analisado [22]. Bravata et al. [23] estudaram a evolução tardia de 5.123 pacientes admitidos por doença cerebrovascular e demonstraram que, nos pacientes que foram submetidos à EC, a mortalidade em 5 anos foi de 38%, significativamente melhor que a observada nos casos de AVE não operados (60%).

O impacto dos custos hospitalares decorrentes dos eventos cerebrovasculares tem sido alvo de preocupação mundial, já que as internações por AVE consomem, por exemplo, 4% de todo orçamento para a saúde nos EUA, 5,5%, na Escócia e 3%, na Holanda [24-27]. Na Inglaterra, embora apenas 55% dos pacientes com isquemia cerebral efetivamente sejam internados, o AVE compreende 2% de todas as altas, ocupa 7% dos leitos disponíveis para adultos e é responsável por 6% das despesas hospitalares [2]. Smurawska et al. [28], estudando 285 casos consecutivos de AVE tratados ao longo de 24 meses, descartados os episódios recorrentes, observaram um custo médio de U$ 21.150 por paciente, e um custo total de U$ 6.6 milhões. Uma análise de custo intra-hospitalar, realizada em 137 hospitais comunitários dos EUA, com 18.740 casos de infarto cerebral e 7.861 casos de isquemia transitória, apontou a média de U$ 5.837 e U$ 3350 por internação, respectivamente [29].

No contexto epidemiológico, as medidas já consagradas que visam diminuir o impacto das doenças cerebrovasculares incluem: o tratamento otimizado do AVE agudo; o controle dos fatores de risco para aterosclerose; a efetiva prevenção primária, medicamentosa ou cirúrgica, dos subgrupos de risco;e a prevenção de eventos recorrentes. Entretanto, estudos testando métodos laboratoriais ou de imagem, potencialmente capazes de detectar a instabilidade da placa de carótida, e sua suscetibilidade a eventos clínicos, previamente ao infarto estabelecido, poderão também contribuir para a melhoria do atual cenário.

Aspectos clínicos e indicações de intervenção

Na doença obstrutiva de carótida, os sintomas geralmente estão relacionados à ocorrência de macro ou microembolizações, que determinam isquemia territorial resultante. A magnitude dos quadros isquêmicos dependerá de mecanismos compensatórios, relacionados ao estado hemodinâmico geral do paciente e dos ramos colaterais a partir do polígono de Willis. O quadro pode instalar-se de maneira abrupta e catastrófica, ou de forma sutil e insidiosa, que dificulta até mesmo ao paciente o reconhecimento das manifestações. Caracteristicamente, os fenômenos tromboembólicos provenientes da bifurcação carotídea causam déficit hemisférico focal, manifestando-se por amaurose ipsilateral, hemiparesia ou hemiplegia contralateral, de predomínio braquial, ou por dificuldades de expressão, como afasia, disfasia ou disartria, quando é acometido o hemisfério cerebral dominante. Embora raros, sintomas como tontura, vertigem, alterações posturais ou síncope podem ocorrer e, geralmente, sugerem comprometimento concomitante do território vértebro-basilar. Nos extremos do amplo espectro clínico da doença cerebrovascular, podemos ter desde queixas como formigamento leve e recidivante da mão, até um quadro de hemiplegia súbita e irreversível [30].

Classicamente, a nomenclatura das síndromes isquêmicas cerebrais leva em consideração a reversibilidade e o tempo de evolução do déficit neurológico. Quando a síndrome clínica apresenta reversão completa em até 24 horas, sem deixar seqüelas, denomina-se ataque isquêmico transitório (AIT), o qual apresenta um risco de 30% de recorrência ou de evolução para AVE. Se não existe reversão neste período, pode-se caracterizar o infarto cerebral, independentemente da recuperação futura, ou do grau de seqüela neurológica. Entretanto, atualmente, esta divisão tem sido flexibilizada, pela possibilidade de documentação de mínimas áreas de lesão tecidual. Nos EUA, estima-se que a inclusão da ressonância nuclear magnética de difusão cerebral, na abordagem inicial dos eventos cerebrovasculares, deverá resultar em redução da taxa anual de AITs na ordem de 33%, e aumento de 7% na incidência de infarto cerebral [31]. Enquanto nos casos de AIT a endarterectomia possa ser realizada em qualquer momento a partir do diagnóstico, em casos de AVE há necessidade de pelo menos 2 a 3 semanas até a intervenção, pelos risco de hemorragia intracerebral grave, motivo pelo qual a cirurgia no AVE agudo é habitualmente contra-indicada [32].

A eficácia da EC para prevenção de novos eventos cerebrais, em pacientes com estenose sintomática ou assintomática, tem sido comprovada em diversos ensaios clínicos, com indicações atuais de intervenção bem definidas, baseadas principalmente no porcentual de estenose.

A. Pacientes sintomáticos

Em pacientes sintomáticos, a EC pode ser realizada com o objetivo de impedir o AVE quando a expressão clínica é o ataque isquêmico transitório (AIT), ou com o objetivo de salvar parênquima cerebral sob risco de novo infarto, e restaurar a qualidade de vida, nos casos de AVE já estabelecido. Dos diversos ensaios clínicos que têm procurado comparar os resultados da intervenção cirúrgica com o tratamento farmacológico, dois atualmente consubstanciam o consenso internacional, o North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET) e o European Carotid Surgery Trial (ECST).

No estudo NASCET, publicado em 1991, pacientes com estenose de carótida ³ a 70% à angiografia, que tinham sofrido isquemia transitória ou AVE não incapacitante nos últimos 120 dias, foram randomizados para receberem terapia antiagregante plaquetária associada ou não à endarterectomia carotídea. Em 659 casos analisados, a incidência em 2 anos de AVE ipsilateral incapacitante foi significativamente maior no grupo clínico (26%) do que no grupo cirúrgico (9%), com uma redução do risco relativo de 65% [7]. Recentemente, os pesquisadores do NASCET publicaram os resultados da EC em pacientes com estenose carotídea considerada moderada, entre 30% e 69%. Nos casos de obstruções entre 30% e 49%, nenhum benefício foi acrescentado com a intervenção cirúrgica, em relação à terapia medicamentosa, mas, em pacientes com estenose entre 50% e 69%, houve um benefício estatisticamente significativo no grupo da EC, embora de menor magnitude do que o observado nos indivíduos com estenose grave. A redução do risco absoluto de AVE ipsilateral com a EC foi de 4,4% em 90 dias (p = 0,045), mantendo-se este benefício em 8 anos de seguimento, o que justifica o procedimento, desde que a taxa acumulada de AVE e óbito intra-hospitalar não exceda aos 3% descritos [33].

No estudo ECST, que incluiu pacientes sintomáticos com estenose também ³70%, 1.811 casos alocados para estratégia cirúrgica apresentaram redução relativa de risco de 84% para os desfecho AVE maior, comparados aos 1.213 pacientes tratados clinicamente (p < 0,001), com maior benefício em estenoses superiores a 80%, e nos homens em relação às mulheres. Entretanto, o método de medição do porcentual de estenose foi diferente do utilizado no ensaio NASCET, superestimando a gravidade das lesões. Obstruções de 80% pelos critérios ECST equivaleriam a aproximadamente 60% de acordo com o NASCET [34]. Em adição, a análise final do estudo ECST também demonstrou o benefício da EC no grupo de pacientes com estenose estimada entre 50% e 69% à angiografia, e resultados na verdade piores do que a terapia antiplaquetária nas lesões menores que 30%, devendo nestes casos ser contra-indicada [35,36].

De interesse, o resultado dos ensaios NASCET e ESCT corroborou os achados do Veterans Affairs Cooperative Study, que, estudando 189 casos sintomáticos, com estenose igual ou superior a 50%, observou uma redução absoluta de risco na ordem de 11% nos pacientes submetidos à EC. Este benefício elevou-se para 17%, quando analisado somente o subgrupo com estenose ³ que 70% (p=0,004) [37].

B. Pacientes Assintomáticos

Nos casos de doença obstrutiva assintomática de carótidas, é difícil determinar com precisão o número de AVEs que podem ser evitados pela EC na população geral. É estimado que aproximadamente 4% da população americana com idade entre 50 e 75 anos apresentem estenose carotídea entre 60% e 99%, sem manifestações de isquemia. Supondo-se que estas pessoas pudessem ser identificadas e submetidas à EC, a taxa de AVE poderia ser potencialmente reduzida de 11% para 5%, em 5 anos, evitando-se em torno de 120 casos de AVE, para cada 10.000 pacientes, a cada ano, o que seria uma medida benéfica de prevenção, ainda que elevado contingente de pacientes tivesse de ser operado para impedir um AVE [3].

Os mais importantes ensaios clínicos testando os resultados da EC em pacientes assintomáticos são o Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study (ACAS) e o Asymptomatic Carotid Surgery Trial (ACST).

No estudo ACAS, 1662 pacientes com estenose de no mínimo 60%, demonstrada por ultra-sonografia ou arteriografia (com critério de medição do grau de estenose semelhante ao NASCET), foram randomizados a receberem terapia antitrombótica com ou sem EC, sendo acompanhados por 5 anos. No grupo clínico, a taxa de AVE ipsilateral foi de 11%, pouco mais do que o dobro da observada nos pacientes operados (5%), o que aponta uma incidência anual de 2,2% de AVE. A redução de risco absoluto foi de 5,9%, e de risco relativo de 55% (p<0,004), sendo este benefício mais significativo nos homens, pela elevada taxa de complicações observadas no sexo feminino (3,6% vs 1,2%) [8]. Possivelmente, a magnitude da diferença entre os grupos no estudo ACAS tenha sido prejudicada em função da alta taxa de complicações maiores (2,3%), a maior parte das quais relativas à arteriografia (1,2%), e mais incidentes nas mulheres [38]. Atualmente, o estudo ACAS sustenta a recomendação da American Heart Association em indicar EC para pacientes com estenose superior a 60%, desde que a morbidade e a mortalidade não ultrapassem a 3% [5].

Recentemente concluído, o ensaio europeu ACST arrolou mais de 3.000 casos assintomáticos, com estenose carotídea ³ a 70%, por ultra-sonografia ou angiografia por ressonância nuclear magnética. Com critérios de elegibilidade mais liberais do que os utilizados no ACAS, de forma a aumentar a aplicabilidade de suas conclusões, os autores observaram que houve redução de 50% no risco relativo de AVE ipsilateral ou morte no grupo alocado para tratamento cirúrgico, após o seguimento de 5 anos (p<0,001). Estes resultados já incorporam a morbimortalidade hospitalar [39].

Preliminarmente aos estudos ACAS e ACST, outros ensaios haviam demonstrado resultados conflitantes. O Mayo Asymptomatic Carotid Endarterectomy Study, que randomizou 158 pacientes em dois grupos, terapia com AAS ou EC, teve que ser interrompido pela elevada ocorrência de infarto agudo do miocárdio no grupo cirúrgico [40]. O Veterans Affairs Cooperative Study incluiu 444 pacientes com estenose ³50%, e não demonstrou diferenças nos desfechos AVE maior e óbito em 30 dias, entre os grupos clínico e cirúrgico [41]. No ensaio CASANOVA, em 410 casos analisados, a EC também não se mostrou benéfica em comparação ao tratamento antitrombótico, embora a exclusão de pacientes com lesões ³90% tenha limitado de forma importante a validade do estudo [42].

Recentemente, o estudo Asymptomatic Carotid Stenosis and Risk of Ipsilateral Hemispheric Ischaemic Events (ACSRS) [43] acompanhou por 5 anos a evolução de 1.115 pacientes assintomáticos, com estenose ³50% pelos critérios do ECST, quanto à ocorrência de fenômenos isquêmicos. Elevação da creatinina sérica, história de AITs em hemisfério contralateral, e maior porcentual de estenose (³70%) foram preditores independentes de risco, e triplicaram a taxa de eventos (7,3% vs 2,3%), achados que sugerem o possível envolvimento de outras variáveis, além do porcentual da estenose, na gênese dos eventos isquêmicos, em placas já existentes.

A Tabela 1 sumariza as indicações atualmente aceitas para EC, de acordo com o porcentual de estenose, e o ensaio clínico correspondente.



Aterosclerose e inflamação

Frente ao alarmante número de mais de 19 milhões de mortes por eventos cardiovasculares a cada ano, a detecção precoce das placas ditas vulneráveis ou de alto risco, a partir de marcadores de ação local ou sistêmica, tem sido prioridade mundial da investigação científica [44,10].

Historicamente concebida como uma condição decorrente do acúmulo progressivo de lipoproteínas do colesterol, atualmente sabe-se que a aterosclerose é uma doença inflamatória crônica do sistema arterial.

A demonstração de que apenas 50% dos pacientes ateroscleróticos apresentam dislipidemia [45], e de que a prevalência de fatores de risco tradicionais, como tabagismo, hipertensão arterial e diabete, após os 65 anos, não diferem substancialmente da encontrada em indivíduos normais [46], apontam para o envolvimento de outros mecanismos.

Rothwell et al. [47], estudando 3007 casos sintomáticos de doença carotídea, observaram que pacientes com irregularidade angiográfica, também na carótida contralateral à lesão culpada, apresentavam maior taxa de infarto agudo do miocárdio prévio e morte súbita, possivelmente por um comportamento sistêmico na gênese dos fenômenos aterotrombóticos mais agressivos. Recentemente, Rossi et al. [48] estudaram a correlação entre dados de ultra-sonografia carotídea em 164 pacientes, com ou sem infarto agudo do miocárdio. Nos 69 casos com infarto, as placas apresentavam conteúdo mais amolecido e menos fibrocálcico, quando comparados aos 95 pacientes sem eventos cardíacos, sugerindo que a instabilidade seja desencadeada ou agravada por uma resposta à injúria vascular, hipótese compartilhada por vários outros autores[49-54].

No modelo atual de aterogênese, a alteração da homeostase do endotélio, a partir de agressores de ação local ou sistêmica, como acúmulo de lipoproteínas, estresse mecânico (hipertensão arterial, intervenções percutâneas), toxinas do fumo ou substâncias oxidantes, agentes infecciosos, doenças auto-imunes, homocisteinemia, entre outros, constitui o evento inicial da formação e da progressão da placa [55]. Primeiramente, ocorre perda do caráter antiagregante às células circulantes, a partir da produção de moléculas de adesão, integrinas e selectinas, pelas células endoteliais. Estas substâncias modulam o recrutamento e a agregação de monócitos, macrófagos, linfócitos e plaquetas, que produzem alteração da permeabilidade do endotélio. A migração das células brancas para dentro da parede arterial se acompanha da liberação de agentes pró-inflamatórios, sobretudo de interleucinas, fator de necrose tumoral, CD40 ligante, ciclooxigenase-2 e metaloproteinases. O estado de inflamação se retroalimenta positivamente, adquirindo alcance sistêmico, com liberação adicional de citoquinas pelos leucócitos, maior agregação de partículas de LDL oxidado na superfície endotelial, produção e liberação hepática de substâncias inflamatórias, como a proteína C reativa (PCR), ativação da cascata inflamatória sistêmica e do sistema do complemento [56]. A presença de macrófagos modificados pela fagocitose de partículas lipídicas antigênicas, denominados células espumosas (foam cels), no espaço subendoletial, e sua coalescência na matriz intersticial, tipificam histologicamente a placa nesta fase [57], possivelmente guardando relação direta com o grau de desestabilização da doença [58].

Com a manutenção do estímulo pró-inflamatório, dá-se início à fase proliferativa, em um primeiro momento, com marcada síntese de colágeno, a partir da ativação de fibroblastos, de modo a formar a capa fibrosa [59]. Esta fase é marcada pela produção intensa de interleucinas, fator de necrose tumoral alfa e beta, fator de crescimento plaquetário, fator de crescimento fibroblástico e pela formação da placa madura, a qual geralmente tem crescimento excêntrico e sofre um processo dinâmico de remodelamento positivo [10,60]. Alterações da composição da matriz extracelular, principalmente pela ação das enzimas proteolíticas metaloproteinases de matriz extracelular, determinam degradação do colágeno, aumento da síntese de elastina, e menores níveis de hidroxiapatita, e têm sido relacionadas a lesões vulneráveis [61]. Podem ocorrer graus variáveis de calcificação, a qual sugere-se conceder estabilidade à placa [62,63], formação de lagos lipídicos ou necróticos pouco celularizados, que, ao contrário, parecem predispor a eventos [64], principalmente quando associados ao adelgaçamento da capa fibrosa [65]. Por outro lado, pesquisadores como Trostdorf et al. [66] têm demonstrado que o afilamento da capa fibrosa, embora não seja um pré-requisito essencial para a ruptura da placa, está relacionado ao grau de apoptose das células musculares lisas, e associado à presença de sintomas (Figura 1).

O desenvolvimento da placa de ateroma também compromete progressivamente a propriedade anticoagulante da superfície endotelial. Atividade inflamatória local estimulando agregação plaquetária, aumento da fosfolipase A2, vasoconstrição mediada por angiotensina II, endotelinas, e serotonina, ação trombogênica de tromboxane e leucotrienos, além de toxinas do tabaco, e a ação das metaloproteinases de matriz extracelular, são os principais fatores promotores de um estado pró-trombótico, que, nas lesões avançadas e/ou vulneráveis, está associado à hemorragia intraplaca, ruptura da capa fibrosa, trombose e embolização [57].

A Tabela 2 apresenta sucintamente os processos inflamatórios envolvidos na disfunção endotelial, e seus efeitos biológicos.




Fig. 1 - Patogênese da placa aterosclerótica: A) lesão inicial; B) remodelamento positivo e afilamento da capa fibrosa; C) Ruptura da capa fibrosa sem hemorragia intraplaca; D) Hemorragia intraplaca determinando ruptura da capa fibrosa. Adaptado de Rohde e Lee [60].


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